近十年来，肿瘤免疫治疗成为学术界与业界的一大研究重点。随着肿瘤免疫研究上的突破，许多肿瘤病人的生存率也得到了显著的改善。然而，仍然有许多癌种免疫治疗对其几乎不起作用，比如胰腺癌，其中重要的一个原因是因为肿瘤里复杂的微环境。传统的肿瘤微环境包含各种类型的基质细胞，例如肿瘤相关成纤维细胞，内皮细胞，各种髓系及淋巴系免疫细胞等。这些基质细胞组成了肿瘤的重要组分而且成为促进肿瘤生长以及躲避免疫系统的主要帮手。在胰腺癌里，基质细胞占据了所有细胞的绝大部分，其数量甚至超过肿瘤细胞本身。其中，最主要的基质细胞就是肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast,CAF)，这导致了胰腺癌其中一个特点就是高度纤维化，这种纤维化特征使得胰腺癌高度耐药以及能规避免疫细胞的攻击。
长期以来，肿瘤相关成纤维细胞被认为是成分及细胞来源相对统一的一种细胞。但在2017年，冷泉港实验室的David Tuveson团队报道了利用他们建立的体外肿瘤类器官模型，肿瘤相关成纤维细胞能被分别诱导成两种主要类型：成肌纤维细胞(myCAF)以及炎性纤维细胞(iCAF)。这个研究促使了大家对肿瘤相关成纤维细胞异质性的探讨。在2019年，德州西南医学中心的Rolf Brekken团队以及David Tuveson团队分别抢先运用单细胞测序技术背靠背地鉴定了胰腺癌里肿瘤相关成纤维细胞的各种亚型。有趣的是，除了之前报道的成肌纤维细胞以及炎性纤维细胞，两个课题组还一致报道了第三种肿瘤相关成纤维细胞亚型。该亚型的一个重要特点是高表达了一系列第二类主要组织相容性复合体基因，提示这种亚型有抗原提呈功能而且很可能直接参与T细胞调节。因此，该亚型也被命名为抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞(antigen-presenting CAF,apCAF)。然而，这种细胞的具体功能和来源仍是个谜。
2022年5月5日，德州西南医学中心的黄活聪博士和Rolf A. Brekken在Cancer Cell杂志发表了题为Mesothelial cell-derived antigen-presenting cancer-associated fibroblasts induce expansion of regulatory T cells in pancreatic cancer的研究文章，报道了抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞来源于间皮细胞而且具有诱导CD4 T细胞成调节性T细胞 (Treg) 的功能。
此研究首先重新分析了2019年的单细胞测序数据，发现抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞除了表达第二类主要组织相容性复合体(MHC Class II)基因外还特异性地表达了一系列间皮细胞(mesothelial cell)特有的基因。有趣的是，他们发现在正常胰腺进展到肿瘤的过程中，该细胞群逐渐下调间皮基因同时上调了成纤维细胞相关基因，提示着间皮细胞向成纤维细胞转化。在胚胎发育阶段，在脏器发育的体腔内覆盖着一层由间皮细胞组成的膜，这时候的间皮细胞具有定向分化成多种基质细胞的干性，并作为胚胎脏器里部分基质细胞的主要来源。在胚胎发育成成体后，未分化的成熟间皮细胞形成了覆盖各种脏器的间皮组织。传统认为间皮只是一层没有重要功能的膜样结构组织，主要起到防止器官间摩擦黏连的作用。该研究组的数据表明间皮细胞可能是抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞的主要细胞来源。研究团队整合了来自不同研究组的单细胞测序数据，并进行了拟时细胞轨迹分析(pseudotime analysis)，进一步确定了这假设。为了从体内验证这一现象，研究组构建了包括转基因老鼠模型在内的多个体内细胞谱系示踪(lineage tracing)动物模型。其结果都证实了在胰腺癌形成的过程中，间皮细胞能分化成抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞。
第二类主要组织相容性复合体基因的表达提示抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞能直接跟CD4 T细胞作用，然而，研究组发现这种成纤维细胞也同时缺失了各种让CD4 T细胞完全激活的共刺激分子。于是，他们建立了肿瘤相关成纤维细胞与OT II-CD4 T细胞体外共同培养模型，发现抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞能有效地把CD4 T细胞诱导成有CD8 T细胞抑制功能的调节性T细胞，而且此现象具有抗原依赖性。通过motif富集分析，研究组发现间皮细胞转化成成纤维细胞主要由白介素-1(IL-1)与转化生长因子β(TGFβ)两个信号介导。此外，研究组进一步发现用针对间皮素的单克隆抗体能有效地抑制抗原提呈肿瘤相关成纤维细胞的形成。接受了该抗体治疗的小鼠体内胰腺肿瘤大小及调节性T细胞/CD8 T细胞的比例显著地减小。
该研究首次揭示了间皮细胞在肿瘤里的重要功能，为肿瘤微环境的研究以及肿瘤免疫治疗开创了全新的方向。
黄活聪博士是本文的第一作者以及主要通讯作者，目前为德州西南医学中心外科系助理教授(upcoming)，Nancy B. and Jake L. Hamon肿瘤治疗研究中心首席研究员 (PI)，Rolf Brekken教授为本文共同通讯作者。加州大学圣迭戈分校的王兆宁博士，哈佛大学Dana-Farber癌症研究所的张雨晴博士以及Genentech的Shannon Turley团队对本研究作出重要贡献。该课题获得了美国国立卫生研究院K99/R00奖的资助，黄活聪博士将继续带领独立课题组进一步对间皮细胞与免疫细胞、间皮细胞与肿瘤细胞间相互作用进行深入研究。同时，实验室将会对全新靶向间皮系统的治疗方法进行开发。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.011
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