通过进行全基因组测序WGS可以得到肿瘤患者基因组数据，揭示患者肿瘤样本中的突变特征、DNA损伤等信息，为分析其致瘤作用提供全方位分析视角。近年来，国际肿瘤协会和基因组联盟(ICGC)以及Hartwig 医学基金会(HMF)他们都在促进肿瘤基因组学的发展做出了巨大努力。在世界范围内，肿瘤一直是对人类造成重大威胁的疾病。到2020年，全球肿瘤新增患者1930万，1000万死亡病例。基因组自受孕以来就在不断地发生突变。WGS除却能够揭示致病驱动突变之外，还可以探索在肿瘤发生过程中突变的特征模式。虽然驱动突变是治疗干预的重要目标，但是突变特征可以提供历史暴露的线索以及潜在的可靶向的缺陷途径。
作为英格兰基因组学(Genomics England GEL)100000 基因组计划(100kGP)的一部分， 作者首先收集了从英格兰13 个英国国家卫生服务中心(NHS)招募的肿瘤患者队列的 15838 组样本的全基因组测序数据。所有15838对正常-肿瘤样本均通过100kGP生物信息学体细胞变异分析系统进行数据采集。样本限制于来自快速冷冻材料，包括19种肿瘤类型：皮肤、肺、胃、结直肠、膀胱、肝脏、子宫、卵巢、胆道、肾脏、胰腺、乳腺、前列腺、骨骼、CNS(中枢神经系统)、淋巴、口咽、神经内分泌和骨髓。
利用这个异常庞大的队列数据，作者开发出了一套用于区分常见突变与罕见、低频诱变。利用这一方法，作者在每个器官中鉴定出了单碱基取代SBS和双碱基取代DBS。并且作者用两个公开队列数据进行分析验证：国际肿瘤基因组的3001例原发性肿瘤;来自Hartwig医学基金会的3417例转移性肿瘤队列。作者通过比较组织特异性特征，并进行聚类分析。作者将可能由相似过程引起的不同组织的突变特征联合起来，总结了一组参考突变特征。作者还收集了有助于疾病机制阐明和病因发现的相关突变，并结合临床和治疗史，来探索潜在的病因。
作者在每个器官中发现了5-10个常见的SBS特征。这些常见的突变特征数量与队列大小无关。相比之下，稀有突变特征数量则与样本大小有关。相同的生物学过程在不同的组织中会产生不同的特征，这表明突变特征是组织特异性的。器官之间分析，作者对组织特异性特征聚类后鉴定出了包括82个SBS和27个DBS的一组参考突变特征。与已知突变对比，这一组其中包含了40个SBS和18个DBS为报道过的突变。由于突变特征变得较为复杂，作者开发了一种算法，成为Signature Fit Multi-Step(FitMS)，利用该算法在进行新样本检测时，既可以检测到常见器官特异性突变，也可以确定其是否存在额外的稀有突变。
本研究为迄今为止最大的全基因组测序样本对列，并在概念和方法学上都取得进步，从而扩大延伸了研究深度和范围。作者报道了许多以前未发现的罕见突变。并提出在未来分析中如何有效的使用突变特征。
专家指出肿瘤突变特征分析有助于为患者分层提供诊断工具：首先分析常见器官特异性突变特征，再用稀有突变特征完善分析。这样有助于确定转移肿瘤的来源。而有报道发现治疗药物的敏感性与特变特征你的关联比与驱动相关基因突变的关联更强。使用该种新型分析工具有助于更为准确的预测药物治疗敏感性
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https://doi.org/10.1126/science.abl9283
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