抗生素是人类历史上最重要的发明之一，它拯救了无数败血症、肺结核等感染性疾病患者的生命，并将人类平均寿命延长了10年以上。可以说，抗生素的出现是人类与微生物(细菌、真菌、放线菌)长期斗争的一个重要转折点。然而，事物总有其两面性，就像抗生素，它虽功不可没，但也给肠道内的有益微生物带来了致命打击。
在过去的二十年里，科学家们已经发现，在人的一生中，肠道微生物组(菌群)会完成一系列的重要功能。它们不仅在代谢中发挥重要作用，也在免疫功能和神经系统功能中发挥着重要作用。抗生素等药物或特定饮食都会影响肠道菌群的组成，从而导致菌群生态失调，即一些有益菌被杀死;另一些有害菌的代谢活性增加。这种不平衡引发了各种健康问题。
就像艰难梭菌，这是一种生活在肠道中但通常不会造成伤害的细菌。然而，当服用抗生素后杀死与其竞争的细菌时，艰难梭菌就会占据优势并引起腹泻和结肠炎等疾病，既增加了继发感染的风险，又进一步导致了抗生素耐药性的出现。
为了避免这些不好的影响，医生有时会给服用抗生素的患者开益生菌，但这些益生菌通常也会被抗生素征服;而且它们无法与肠道内天然菌群的多样性相媲美。因此，也就无法实现与天然菌群相同的功能。为了降低这些风险，科学家们开始考虑用细菌拯救细菌。
近日，发表在《Nature Biomedical Engineering》上的一项研究中，来自美国麻省理工学院和哈佛博德研究所的研究团队开发了一种工程细菌来帮助保护人类肠道的有益菌免受抗生素的侵害。
在这项研究中，研究人员对一种名为乳酸乳球菌(Lactococcus lactis，通常用于奶酪生产)的细菌菌株进行了工程改造，使其能释放一种降解异源二聚体β-内酰胺类抗生素(青霉素类、碳青霉烯类和头孢菌素类)的酶。
当口服这些细菌时，它们会在肠道内短暂繁殖，并分泌β-内酰胺酶。然后，这种酶会分解到达肠道的抗生素。由于口服抗生素后，药物主要从胃进入血液，因此仍能在体内高水平循环。这种方法也可以与注射抗生素一起使用。完成任务后，工程细菌通过消化道排出体外。
然而，β-内酰胺酶有可能赋予其他细胞抗生素耐药性，使其基因很容易在不同细菌之间传播。为了解决这个问题，研究人员使用合成生物学方法重新编码细菌合成酶的方式。他们将β-内酰胺酶的基因分成两部分，每一部分都编码一个酶片段。这些基因片段位于不同的DNA片段上，这使得两个基因片段不太可能都转移到另一个细菌细胞中。
这些β-内酰胺酶片段被输出到细胞外重新组合，从而恢复酶的功能。由于β-内酰胺酶可以在周围环境中自由扩散，它的活性成了肠道菌群的“公共产品”，这也就阻止了工程细菌获得超过天然肠道细菌的优势。因此，不会有将基因横向转移到其他细菌的风险，它们也不会通过活体生物疗法获得额外的竞争优势。
随后，研究人员测试了这种新方法。他们在每次注射氨苄青霉素时给小鼠口服两剂工程细菌，随后，工程细菌进入肠道并开始释放β-内酰胺酶。
研究人员发现，动物血液循环中的氨苄青霉素水平与未接受工程细菌的小鼠一样高。与仅使用抗生素的小鼠相比，使用工程细菌的小鼠肠道中保持了更高水平的微生物多样性。在那些使用氨苄青霉素的小鼠，微生物多样性水平急剧下降。此外，接受工程细菌的小鼠中没有一只出现机会性艰难梭菌感染;而所有只接受抗生素的小鼠肠道中都表现出高水平的艰难梭菌。
研究人员表示，上述实验有力地证明这种方法可以保护肠道菌群，并同时保持抗生素的功效。他们还发现，消除抗生素治疗的进化压力可以大大降低肠道微生物在治疗后产生抗生素耐药性的可能性。相比之下，他们在仅接受抗生素的小鼠体内存活的细菌中发现了许多抗生素耐药性基因。这些基因可能会传递给肠道有害菌，从而加剧抗生素耐药性问题。
研究人员现在计划开始开发一种新的治疗方法，可以在因抗生素引起肠道失调而患上急性疾病的高危人群中进行测试，他们希望最终该方法可以通过保护有益的肠道微生物并减少出现新的抗生素耐药基因变体的机会来使抗生素更安全。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-022-00871-9
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