靶向BRAF和MEK的治疗已经改善了黑色素瘤和其他肿瘤的治疗。但是治疗耐药性依然很普遍，亟待创新的治疗策略。目前有多项研究表明男性与黑色素瘤患者的预后不良相关，其中也包括接受BRAF靶向治疗的III期和IV期患者。然而其中机制尚不清楚。在经典的激素反应性肿瘤例如前列腺癌中，雄激素受体信号与MAPK以及其他信号途径之间的相互作用是众所周知的。但是这些在黑色素瘤和其他癌症中研究较少。
2022年6月15日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的团队在上发表题为Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，揭示了在BRAF/MEK靶向治疗中雄激素受体表达在男性患者中明显升高，并且与治疗抵抗相关。作者首先研究了一组接受8-12周新辅助BRAF/MEK靶向治疗的局部转移性黑色素瘤患者。分析发现，与女性患者相比，男性对治疗的反应性明显较低(分别为66%和14%)。而且新辅助BRAF/MEK靶向治疗后的无复发生存期在女性患者中明显高于男性患者。在女性患者中，患者是否绝经与治疗是否有反应性无关。这表明雌激素这一治疗中没有主要作用。作者接下来检测了在接受BRAF/MEK靶向治疗前后肿瘤中雄激素受体的表达。作者发现女性患者中雄激素受体表达没有明显变化。但是在治疗前的患者中，雄激素的表达水平在有反应性和无反应性的患者中没有显著差异。这表明雄激素的基线水平不能预测治疗耐药性。
接下来作者运用动物模型来验证这些发现。作者首先在免疫功能健全的小鼠中验证确实存在这一表型，并且这一表型背后的机制与BRAF/MEK靶向治疗相关。接下来利用免疫功能较低的小鼠CD-1裸鼠也验证了这一现象。这表明这一现象不是由免疫系统介导的。作者用CRISPR制作了雄激素受体敲除黑色素瘤细胞系，植入雌雄小鼠体内，并用BRAF/MEK靶向治疗。与对照组相比，雌雄小鼠的肿瘤控制都有效且相当。这表明雄激素受体的表达有助于对BRAF/MEK靶向治疗抵抗。值得注意的是雄激素受体的基线和治疗时的表达水平，雄性小鼠明显高于雌性小鼠，这可能与雄性小鼠中较高水平的睾酮有关。但是血浆睾酮没有明显变化。这表明肿瘤细胞中的雄激素受体驱动了BRAF/MEK靶向治疗的反应差异。并且雄激素受体高表达可以促进黑色素瘤细胞的增殖。如果对小鼠进行去势的话，可以显著提高它们对BRAF/MEK靶向治疗的反应。但这种益处在进行睾酮给药后消失了。
本研究获得的数据对于临床治疗具有重要意义。本文表明在BRAF/MEK靶向治疗抵抗与雄激素受体表达增加有关。未来需要进一步探索背后的机制以更有针对性的调节雄激素受体信号。
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-04833-8
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