人类基因组的绝大部分DNA序列(约98%)都不编码蛋白质。这些非编码序列(noncoding sequence)具有何种功能以及一小部分非编码序列如何进化成为新的编码蛋白质的基因是现代生物学尚未解决的两个重要问题。近二十年的研究表明，绝大部分非编码序列都被转录成为RNA，包括内含子(intron)，5’ 和 3’ 非翻译区(untranslated region,UTR)，以及长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)。更加令人意外的是，越来越多的实验证据表明，所有这些非编码序列都可以被翻译成蛋白质。绝大部分从非编码序列产生的新蛋白质都不具有明显的功能，甚至对细胞有害。非编码翻译(noncoding translation)在人类细胞中广泛存在，尤其是在肿瘤，衰老，和神经退行性疾病中。
虽然我们目前并不清楚非编码翻译在这些疾病中的作用，值得一提的是，绝大多数肿瘤特异性抗原都是由非编码序列翻译产生的。这些抗原是细胞内蛋白降解的产物，也是目前开发肿瘤疫苗和免疫疗法的关键。细胞如何有效降解这些无功能的蛋白以及如何将其处理成抗原是当前研究的一个热点问题。另一方面，虽然绝大部分非编码序列翻译产生的蛋白都是无功能的，其中一小部分会进化成具有功能的蛋白。最新研究发现一个非常有意思的现象是这些新型功能蛋白通常都在膜上发挥作用，包括细胞膜和细胞器膜。非编码进化出来的新型蛋白如何定位到膜上是另外一个尚待解决的重要问题。
2023年4月12日，美国哥伦比亚大学吴雪兵研究组在Nature杂志上以非常简洁的标题Noncoding translation mitigation发表了他们在这个领域的最新研究成果。通过整合全基因组CRISPR筛查(CRISPR screening)和大规模并行分析所有类型上万个人源非编码序列和数百万随机序列，该研究组发现了人类细胞降解所有类型非编码翻译产生的蛋白的统一机制。该机制可以同时解释非编码蛋白如何被处理成抗原以及非编码进化出来的新型蛋白如何定位到膜上这两个问题。
基因组由A/C/G/T四种碱基组成。在绝大部分真核生物的基因组中，编码序列包含更多的G和C，而非编码序列则包含更多的A和T(在RNA中是U)。早在十年前，吴雪兵教授及其合作者就在Nature和Cell发表两篇论文，揭示了编码序列和非编码序列的这一区别通过导致RNA剪接(splicing)和多腺苷酸化(polyadenylation)的差异而抑制非编码序列的转录，以及非编码序列如何通过被转录而改变碱基组成进而进化成新的编码基因。
在最新的这项研究中，吴雪兵教授课题组发现在普适的遗传密码(universal genetic code)中，含有U的密码子倾向于编码疏水氨基酸。作者们也注意到，所有四种非编码序列(intron, 5’ UTR, 3’ UTR, lncRNA)翻译所产生的新型蛋白，尽管部分蛋白其N端可以是编码序列翻译而来，其C端都是由非编码序列翻译而来的。因此，非编码序列翻译产生的蛋白都倾向于有一个C端疏水区。通过大规模并行分析所有四种类型上万个人源非编码序列和数百万随机序列，作者们确认大部分未经过进化的非编码序列和随机序列都倾向于包含C端疏水区，同时C端疏水区导致蛋白被蛋白酶体(proteasome)降解。
为了进一步揭示C端疏水区导致蛋白降解的机制，作者们用全基因组CRISPR 筛查系统性地测试逐一敲除每个人源基因对非编码蛋白降解的影响。他们发现BAG6膜蛋白质量监控系统特异性地识别非编码蛋白上的C端疏水区，进而导致蛋白降解。BAG6系统是一个进化上高度保守的C端跨膜蛋白质量监控系统。其底物具有和非编码蛋白类似的C端疏水区。具有功能的C端跨膜蛋白会被定位到膜上，而未正常折叠的底物会被降解，其中一部分会被处理成抗原。这一发现不仅解释了非编码序列产生的蛋白如何被降解，也解释了为什么多数从非编码序列进化而来的功能蛋白会被定位到膜上。
总的来说，这项研究揭示了人类基因组编码序列与非编码序列的一个本质区别以及进化中二者如何相互转化的机制。该研究也为理解非编码翻译在肿瘤、衰老和神经退行性疾病中的调控，以及开发新型的肿瘤免疫疗法提供了基础。
Jordan Kesner博士和陈子恒为本文的并列第一作者。值得一提的是，Jordan Kesner博士是吴雪兵教授在哥伦比亚大学指导的第一位博士毕业生。Jordan Kesner博士凭借此项研究成果获得哥伦比亚大学医学院博士毕业生最高荣誉——院长卓越科研奖(Dean’s Award for Excellence in Research)。陈子恒在哥伦比亚大学攻读生物医学工程硕士学位期间参与了此项研究。现于美国卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)攻读博士学位，继续神经退行性疾病方向的研究。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05946-4
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