能量代谢不平衡可以引起肥胖，而肥胖可以导致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多种疾病。脂肪组织在能量代谢中起重要作用。脂肪组织包括白色脂肪组织、棕色脂肪组织(Brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪细胞。白色脂肪组织储存大量甘油三酯，促进肥胖发生;棕色脂肪组织和米色脂肪细胞均表达UCP1等产热相关基因，可以将脂肪酸氧化，以热量形式释放出去。因此激活棕色脂肪组织和米色脂肪细胞、增加能量消耗是缓解肥胖的有效手段之一。研究棕色脂肪发育和米色脂肪产生的分子机制具有重要意义。
上个世纪80-90年代的研究提示：啮齿类动物(小鼠和大鼠)出生后，环境温度降低(相对于母体)，BAT中Ucp1表达迅速增加，BAT 重量显著增加;出生后的大鼠放在Thermoneutral(36℃)环境中，BAT的发育显著受损，然而出生后的大鼠放在冷刺激(16℃)环境中，BAT生长更快，线粒体数量更多，产热能力更强。这些描述性结果提示出生后相对低的环境温度对BAT的发育成熟至关重要，但是BAT出生后发育成熟的分子机制不清楚。
2022年10月10日，哈尔滨工业大学生命科学中心陈政课题组在Life Metabolism上发表题为WTAP Regulates Postnatal Development of Brown Adipose Tissue by stabilizing METTL3 in mice的研究，揭示了WTAP调控棕色脂肪组织发育和能量代谢的新机制。
WTAP在小鼠出生后BAT发育过程中显著增加，并且在棕色脂肪组织里高表达，急性4度冷刺激可以诱导WTAP的表达。为了研究WTAP在小鼠出生后BAT发育成熟中的作用，我们构建了BAT特异基因敲除Wtap小鼠(基因型为Wtapflox/floxUcp1-iCre+/-)。Ucp1-iCre是将IRES-Cre插入到Ucp1基因 exon 6和3´-UTR之间，使Cre的表达与UCP1表达一致，并且保持较低水平。结果显示此Cre可以在小鼠出生后第5天开始敲除BAT基因，到第30天就可以完全敲除。BAT特异的Wtap敲除(Wtap-BKO)小鼠损伤了出生后BAT发育，从出生后的第10天开始出现BAT白色化，重量异常增加。成年Wtap-BKO小鼠能量消耗降低，产热能力下降，对急性4度处理更敏感，体温降低更多，3-4个小时冷刺激导致Wtap-BKO小鼠全部死亡。这些结果提示WTAP对小鼠BAT发育和能量代谢至关重要。
陈政课题组之前的研究揭示m6A RNA甲基转移酶METTL3在小鼠出生后BAT发育过程中显著增加并在BAT中高表达。Mettl3-BKO小鼠出现跟Wtap-BKO小鼠相似的表型，而WTAP可以结合并调节METTL3的活性，提示WTAP可能通过调节METTL3调控BAT发育和能量代谢。陈政课题组进一步研究发现Wtap-BKO小鼠BAT中METTL3蛋白水平显著降低而mRNA水平没有变化，Wtap-BKO降低了METTL3蛋白稳定性，降低了Prdm16和Pparg等mRNA上的m6A修饰，BAT特异过表达METTL3可以部分逆转Wtap-BKO小鼠表型。这些结果提示WTAP通过调节METTL3的蛋白稳定性调控BAT发育和能量代谢。
哈尔滨工业大学生命科学中心博士生王玉琴为该论文的第一作者，陈政研究员为本论文通讯作者。
原文链接： https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loac028/6754861
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