巨噬细胞浸润作为实体癌的一个特征，与患者生存率的降低和对治疗的抵抗力有关。肿瘤相关的巨噬细胞在表型和功能上具有异质性，不同亚群在癌症进展和抗肿瘤免疫方面具有不同的作用。但目前为止，肿瘤相关的巨噬细胞浸润的表型和功能多样性在人类乳腺癌中仍未阐明。
2020年3月23日，法国文理研究大学(PSL University)居里研究院研究中心Eliane Piaggio和Julie Helft团队在Cell上在线发表了题为Tissue-resident FOLR2+ macrophages associate with CD8+ T cell infiltration in human breast cancer的研究论文，在健康乳腺和乳腺癌原发肿瘤中发现了一群表达FOLR2的组织驻留巨噬细胞。这群巨噬细胞定位在肿瘤基质的血管周围区域，并与CD8+ T细胞相互作用，重要的是，肿瘤中的FOLR2+ 巨噬细胞密度与患者的生存率呈正相关。该研究为基于巨噬细胞的癌症治疗中的亚群靶向治疗干预提供了策略。
研究人员首先通过流式和单细胞测序分析确定了乳腺癌中肿瘤相关巨噬细胞的特征是表达APOE，且这群细胞主要分为两个群体，一群主要表达FOLR2，另一群主要表达TREM2和CADM1。通过流式分选进行RNA测序后聚类分析以及cytof结果显示FOLR2+ CADM1low巨噬细胞相比FOLR2low CADM1+巨噬细胞和CD14+ CCR2+单核细胞，具有更加独特的基因表达图谱。进一步，研究人员通过流式、免疫组化结果以及测序分析等多种手段确认了FOLR2+ CADM1low巨噬细胞是组织驻留巨噬细胞，即表达LYVE1, MRC1/CD206等血管周围巨噬细胞的标志物、定位在CD31+血管附近，且在肿瘤进展中，被FOLR2low CADM1+巨噬细胞稀释等。在小鼠的肿瘤模型中也观察到了相似的结果，表明FOLR2+ 巨噬细胞在小鼠和人类的乳腺肿瘤中是进化保守的，并在晚期癌症中持续存在。重要的是，FOLR2+ 巨噬细胞主要定位在肿瘤基质中，在不同乳腺，肝、肺和胰腺肿瘤中都有发现，而TREM2+ 巨噬细胞则主要定位在靠近肿瘤巢的地方，表明FOLR2+ 和TREM2+ 巨噬细胞与各种癌症类型的肿瘤微环境中的特定位置有关。
接着，研究人员发现，虽然总体巨噬细胞浸润越严重患者生存率越低，但高的FOLR2基因特征与生存期升高显著相关。进一步研究人员利用多光谱成像技术分析了由两个独立的乳腺癌患者队列的肿瘤组成的组织微阵列，发现FOLR2+ 巨噬细胞密度与患者的生存率呈正相关。接下来研究者又分析了乳腺癌肿瘤周围基质的激光捕获显微切割产生的微阵列数据集，同样发现，高的FOLR2基因特征与较高的生存率密切相关，而FOLR2基因特征低表达者的临床结果则较差。相反，TREM2基因特征表达较高的患者生存率下降。这些结果表明，FOLR2+ 和TREM2+ 巨噬细胞在肿瘤基质中的丰度与乳腺癌患者不同的临床结果有关。
为了研究具体的机制，研究人员对肿瘤微环境中的其他细胞类型与FOLR2的表达做相关性分析，发现FOLR2而不是TREM2的表达丰度，与T细胞、DCs、B细胞和三级淋巴结构正相关。此外，在同一肿瘤中，FOLR2而不是TREM2在肿瘤转录组中的高表达水平与多个淋巴系浸润和三级淋巴结构的基因特征相吻合。FOLR2+ 巨噬细胞也更富集趋化性和免疫调节功能的相关基因通路。接下来研究人员特异性地分析了FOLR2+ 巨噬细胞与CD8+ T细胞的相互作用，首先发现FOLR2+ 巨噬细胞与CD8+ T细胞的丰度以及定位明显具有相关性。研究人员对新鲜的人类乳腺癌病灶进行了共聚焦活体成像，发现FOLR2+巨噬细胞在肿瘤基质内形成了一个无柄细胞的网络，膜褶皱活跃。重要的是，CD8+T细胞可以降低FOLR2+巨噬细胞的速度，并与其长期接触，该过程可能促进T细胞激活，FOLR2在整个肿瘤转录组中的表达与控制T细胞细胞毒性功能的基因(如GZMA、GZMB、GZMK、PFR1、KLRB1和KLRD1)呈正相关。定量空间分析发现，与FOLR2+ 巨噬细胞密切接触(<30毫米)的CD8+ T细胞的高百分比与乳腺癌患者的较好预后有关。以上结果表明，肿瘤浸润的CD8+ T细胞与FOLR2+巨噬细胞积极互动，这种互动与CD8+ T细胞的激活和患者的生存率正相关。最后研究人员利用小鼠模型和体外共培养实验证实了FOLR2+ 巨噬细胞在肿瘤发展过程中被激活，随后获得激活CD8+ T细胞功能的能力。
总的来说，研究人员在乳腺组织和乳腺肿瘤中发现了一群定位在肿瘤基质的FOLR2+ 组织驻留巨噬细胞群，能够与CD8+ T细胞相互作用，并能在体外有效地为效应CD8+ T细胞提供能量。重要的是，肿瘤中FOLR2+ 巨噬细胞的密度与患者的生存率呈正相关。该发现为抗肿瘤和癌症治疗领域提供了一定的见解。
原文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.021
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