甜甜圈，珍珠奶茶，可乐……这些都是颇受青少年青睐的食品。随着这些加工食品不断涌入我们的生活，全球单糖消费量急剧增加。研究已经表明高糖摄入的危害不容小觑，与肥胖，龋齿，多种慢性疾病如糖尿病、高血压和肾病，或者精神障碍等息息相关。然而，关于青春期高糖摄入是否对其未来心理健康造成影响，仍然鲜有报道。
2021 年 11 月 10 日，来自日本东京都医学科学研究所精神病学和行为科学系的 Haruo Okado 团队在 Science Advances 杂志上发表了题为 High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice 的研究性论文，揭示高蔗糖饮食导致小鼠脑血管病、葡萄糖摄取受损和精神病相关的脑功能障碍，证明青春期摄入大量蔗糖是与精神疾病(如精神分裂和双相情感障碍)相关的行为表型发展的潜在风险因素。
(图片来源：Science Advances)
研究背景
大多数慢性精神疾病，包括精神分裂症和双相情感障碍，是多种遗传和环境风险因素复杂相互作用的结果，通常发生在 30 岁之前。
有研究发现精神分裂症和双相情感障碍患者摄入的糖分比同龄健康人多约两倍，而摄入更多蔗糖的精神分裂症患者表现出更严重的症状。此外，在软饮料消费量最高的青少年中，患有精神困扰、多动症和行为障碍的比率最高。尽管有越来越多的证据表明代谢功能障碍是导致精神疾病严重程度的原因，但仍无法证明过量摄入糖是精神疾病易感人群的发病机制。
乙二醛酶 I(GLO1)是一种锌金属酶，它通过催化反应性羰基化合物甲基乙二醛与谷胱甘肽之间的反应形成 S-乳酰-谷胱甘肽，从而保护细胞免受高级糖基化终产物毒性。有研究报道双相情感障碍和重度抑郁症的患者的 GLO1 mRNA 水平减少，且发现一名恢复期较差的精神分裂症患者的 GLO1 中存在移码突变，导致酶活性降低。
研究内容
高蔗糖饮食小鼠的精神病相关行为表型
研究者给小鼠喂食两种饮食之一，它们含有相同的总热量和碳水化合物、脂肪和蛋白质的热量比例，但以淀粉或蔗糖作为主要碳水化合物。在断奶后立即喂食这些饮食 50 天，分为四组小鼠：淀粉喂养的野生型小鼠(CTL)，蔗糖喂养的野生型小鼠 [环境压力源(Env)]、淀粉喂养的 Glo1 杂合敲除小鼠 [遗传因子(Gen)] 和蔗糖喂养的 Glo1 杂合敲除小鼠(G × E)。
研究者在小鼠上检测了八种不同的行为，包括开放场运动活动、声学惊吓反应、前脉冲抑制、物体定位性能、自我梳理、筑巢、高架十字迷宫。这些行为可以分为不受饮食或基因型影响的行为，受基因型但不受饮食影响的行为，受饮食但不受基因型影响的行为，以及受饮食和基因型影响的行为。结果表明蔗糖喂养和 Glo1/+突变的组合可以产生新的表型，而这是单独改变饮食或基因型无法发现的。
(图片来源：Science Advances)
G × E 小鼠中小清蛋白阳性抑制性中间神经元功能障碍
据报道，精神分裂症患者的小清蛋白(PV)阳性的 GABA 能中间神经元密度降低，这些神经元的精确协调活动对于前脉冲抑制(Prepulse inhibition, PPI)和工作记忆的调节至关重要。因此，研究者接下来使用免疫组化和蛋白质印迹研究 PV 表达，以确定 PV 信号传导的改变是否可能导致精神疾病相关表型。
结果表明，高蔗糖饮食导致 Glo1/+和 WT 小鼠的 PV 阳性细胞减少，并显著降低了喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠的 PV 表达，表明蔗糖饮食和 Glo1/+突变对 PV 信号具有累加或协同作用。
与对照小鼠(淀粉喂养的野生型小鼠)相比，蔗糖喂养的小鼠(WT 小鼠和 Glo1/+小鼠)表现出升高的基线伽马振荡功率。而且，仅蔗糖喂养的 Glo1/+小鼠在接近新物体时未能表现出伽马振荡功率的增加。结果表明 G × E 小鼠模拟了在精神疾病中观察到的 PV 神经元的病理生理变化。
总而言之，对 Glo1/+小鼠给予高糖饮食会诱导行为、组织学和病理生理学的表型，让人联想到在精神疾病中所观察到的表型，表明青春期过量摄入蔗糖是这些疾病的潜在环境危险因素。
(图片来源：Science Advances)
G×E 小鼠中高级糖基化终产物积累和星形胶质细胞功能受损
那么，GLO1 表达的降低和蔗糖消耗的增加如何导致 PV 和多巴胺能神经元的活性缺陷?由于 GLO1 和高蔗糖饮食都与糖基化毒性有关，研究者接下来检测了高级糖基化终产物免疫反应性，以检测葡萄糖代谢和/或葡萄糖化学反应的高级糖基化终产物水平。与对照小鼠相比，G × E 小鼠血管内皮细胞中的高级糖基化终产物免疫反应信号更强。
由于星形胶质细胞表达 GLO1 最强，研究者接下来使用在神经胶质原纤维酸蛋白(GFAP)启动子控制下表达绿色荧光蛋白(GFP)的小鼠来评估星形胶质细胞在 G × E 条件下如何受到影响。在 G × E 小鼠中观察到显著增强的 GFAP 启动子功能，而 GFAP 阳性星形胶质细胞的数量没有变化，表明 G × E 小鼠的星形胶质细胞在高蔗糖喂养期间提前具备活性状态。
(图片来源：Science Advances)
G × E 小鼠的血脑屏障葡萄糖摄入受损
内皮细胞和星形胶质细胞是血脑屏障功能的主要物理成分，它通过调节营养物质和各种因子的选择性通道来严格控制实质环境。因此，内皮高级糖基化终产物积累和反应性星形胶质细胞可能会损害血脑屏障功能。
为了检测内皮功能的变化，研究者首先使用微阵列对 PFC(一个与精神障碍密切相关的区域)进行了转录组分析。与其他三组相比，对从纤维蛋白原产生纤维蛋白至关重要的凝血因子 V，在 G × E 小鼠中表现显著增加。研究者使用免疫组织化学研究了血管纤维蛋白的积累，并证实了 G × E 小鼠脑毛细血管内皮细胞的血管腔侧存在显著的纤维蛋白积累。
接下来，研究者推测在 G × E 小鼠中观察到的异常血管内皮细胞和星形胶质细胞可以改变从血浆到脑实质的葡萄糖摄取。在喂食淀粉的野生型小鼠、喂食淀粉的 Glo1/+小鼠、喂食蔗糖的野生型小鼠、喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠四组中，饥饿和进食后的血浆葡萄糖或空腹血浆胰岛素水平均未检测到差异，表明 G × E 小鼠的实质葡萄糖浓度较低是由于跨越血脑屏障摄取减少，而不是血浆葡萄糖或胰岛素信号的失调。
(图片来源：Science Advances)
慢性低剂量阿司匹林对行为异常和血管病的保护作用
阿司匹林是一种非甾体抗炎药，常用于预防和缓解与高血压、缺血和心血管疾病相关的血管相关不良事件。 本研究检测了阿司匹林治疗是否可以防止 G × E 小鼠精神病表型的发展。结果表明低剂量阿司匹林(每天 1 mg/kg)完全阻止了运动过度、PPI 缺陷，减少了工作记忆和梳理持续时间。这些改善伴随着内皮纤维蛋白积累的减少和脑实质的葡萄糖摄入的部分恢复。
总之，这些结果表明阿司匹林治疗 G × E 小鼠显著改善血管病变和脑葡萄糖供应，有助于预防几种行为异常。
最后，研究者比较了健康对照和精神分裂或双相情感障碍患者脑切片的免疫染色，以检测这些患者是否在血管内皮细胞中表现出血管病性纤维蛋白积聚。与在 G × E 小鼠中的发现类似，从精神分裂或双相情感障碍患者随机收集的脑切片的血管内皮中的纤维蛋白积累显著增加。因此，纤维蛋白相关的血管病和血管损伤可能是精神疾病的一种新的常见的表型。
结论
本研究使用缺乏乙二醛酶-1(GLO1)(一种参与解毒的酶)的小鼠模型，发现青春期的高蔗糖饮食会诱导与精神病相关的行为表型，包括多动症、工作记忆力差、感觉门控受损和中间神经元功能受损。
此外，高蔗糖饮食会导致 Glo1 缺陷型小鼠的大脑微毛细血管损伤和脑葡萄糖摄取减少。阿司匹林可以预防这种血管病，增强脑葡萄糖摄取并防止异常行为表型。更重要的是，在随机收集的精神分裂症和双相情感障碍患者的大脑中，发现了与小鼠模型类似的血管损伤，这表明精神疾病与各种环境压力(包括代谢压力)引起的大脑血管病变有关。
参考资料：
DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
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